膀胱癌是全球常见恶性肿瘤之一，如何在“安全”与“有效”之间取得平衡，始终是膀胱癌热疗研究中的关键挑战。近日，中国科学院地质与地球物理研究所潘永信研究员、刘嘉玮特聘研究员团队，发展出一种基于磁性铁蛋白（Magnetic Ferritin）的温和磁热治疗新策略。研究团队通过构建酸响应型磁性铁蛋白递送体系，并结合一氧化氮气体治疗，实现了“低温高效”的膀胱癌治疗模式：既增强了肿瘤对温和磁热的敏感性，又有效缓解了治疗过程中的炎症反应。相关成果发表于国际学术期刊《ACS Nano》。
图一 基于磁性铁蛋白的温和磁热疗法设计与作用机制
一、膀胱癌灌注热疗的瓶颈
目前临床广泛采用的膀胱灌注热疗，通常需要将局部温度提升至45°C以上，以增强化疗药物作用并直接杀伤肿瘤细胞。然而，高温在破坏肿瘤的同时，也会损伤正常膀胱上皮，引发膀胱炎、局部疼痛及强烈炎症反应。相比之下，温和磁热疗（mild Magnetic Hyperthermia Therapy，mMHT）可将治疗温度控制在更安全的范围内，通过交变磁场驱动磁性纳米颗粒在肿瘤局部产生热量，从而避免传统热疗的组织损伤问题。磁热疗不仅具有良好的组织穿透能力，还能够实现更精准的局部控温，因此被认为是下一代肿瘤热疗的重要方向。然而，温和磁热疗存在两个核心瓶颈：第一，磁性纳米颗粒在膀胱肿瘤中的滞留时间有限；第二，肿瘤细胞能够通过热休克蛋白（HSP70等）建立耐热性保护机制。因此，能否设计一种既能精准富集于肿瘤、又能增强肿瘤热敏感性的磁热体系，从而真正实现低温高效治疗。
为解决上述难题，研究团队将目光投向了铁蛋白（Ferritin）这一天然生物纳米结构。铁蛋白本质上是一种天然存在于生物体内的蛋白质纳米笼，具有优异的生物相容性和可工程化改造能力。研究团队通过仿生矿化方法，在重组人源铁蛋白（HFn）内部原位合成Fe3O4磁性内核，构建出磁性铁蛋白（MHFn）磁性纳米颗粒。随后，进一步在MHFn蛋白外壳表面修饰酸响应性多肽AEAK——Ac-(Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys)2-COOH，形成新型肿瘤微环境响应平台，即酸响应磁性铁蛋白MHFnAEAK。这一设计具有两个特点：其一，AEAK多肽能够在肿瘤弱酸性环境中发生电荷翻转与自组装聚集，使磁性铁蛋白在肿瘤组织中实现更长时间滞留；其二，研究团队进一步联合谷胱甘肽响应型一氧化氮供体——硝普钠（SNP），实现局部一氧化氮释放。一氧化氮不仅能够抑制热休克蛋白表达、提高肿瘤热敏感性，还能够调节免疫微环境并缓解炎症反应（图一）。
二、以磁性铁蛋白构建酸响应型肿瘤靶向磁热平台
研究团队首先建立了酸响应磁性铁蛋白MHFnAEAK的制备方法。基于HFn的限域仿生矿化策略在蛋白纳米笼内腔生成Fe3O4磁性内核。通过二甲基马来酸酐（DMA）介导的酸敏多肽偶联，在不破坏铁蛋白二级结构的前提下，赋予纳米颗粒在中性条件下稳定分散、酸性条件下电荷反转与可控聚集的pH响应特性。该体系兼具良好的磁热转换效率与超顺磁性，为后续细胞与体内应用提供了材料基础（图二）。
图二 酸响应磁性铁蛋白MHFnAEAK的构建与表征
其次，体外细胞实验在膀胱癌MB49细胞模型中验证了MHFnAEAK的细胞水平抗肿瘤效应。其酸响应聚集行为在内体/溶酶体酸性环境中得到放大，相对于MHFn具有更高的肿瘤细胞摄取效率与胞内滞留水平，并表现出对正常上皮细胞的相对安全性。在交变磁场作用下，MHFnAEAK与SNP的协同应用通过介导磁热升温与削弱热休克防御，实现了以程序性细胞死亡为主的抗肿瘤效应。同时，铁蛋白的天然铁螯合能力可有效缓解SNP分解副产物[Fe(CN)5]2−（FeCN）相关的非特异性毒性（图三）。
图三 细胞水平材料摄取、细胞迁移抑制以及磁热诱导细胞凋亡。
随后，在C57BL/6J小鼠原位膀胱癌模型中验证了温和磁热治疗（mMHT）的体内疗效与安全性。AEAK多肽修饰显著延长了膀胱内的局部滞留时间并促进材料向深层组织渗透。485 kHz交变磁场作用下，该体系在亚消融温度区间内形成空间相对均匀的局部热场，与SNP联合介导的mMHT取得了最强的肿瘤抑制效果与最低的HSP70表达水平，证实了一氧化氮对肿瘤热耐受的有效抑制。体内安全性评价表明，该方案在器官、生化与血液系统层面均未引发明显毒性（图四）。
图四 体内肿瘤靶向性、抗肿瘤疗效及安全性评估。
三、联合一氧化氮气体，实现热疗增敏和炎症缓解
此外，通过蛋白质组学探讨了mMHT的分子基础。mMHT在膀胱肿瘤组织中产生了显著区别于单一治疗的特征性表达图谱，HSP70家族、NF-κB通路核心分子及G1-S细胞周期相关蛋白均呈现网络性下调，提示其抗肿瘤、抗炎效应建立在多层级蛋白网络协同重塑之上。同时，氧化磷酸化、三羧酸循环及谷胱甘肽代谢等通路的上调提示mMHT可能在抑制肿瘤生物合成的同时维持局部代谢与氧化还原稳态。蛋白互作网络中GAPDH、TP53、KRAS与HSP70家族等高连接度节点的协同变化，进一步表明mMHT通过多枢纽节点的网络性调控实现疗效与安全性的平衡（图五）。
图五 蛋白质组学分析温和磁热治疗安全高效抗肿瘤的分子机制
肿瘤微环境分析进一步验证了上述发现，mMHT显著降低了肿瘤组织的中性粒细胞相关髓系细胞浸润与M2样巨噬细胞比例，并下调NF-κB经典与非经典通路中的多个关键蛋白，提示其可能通过减弱免疫抑制性髓系特征及抑制炎症信号放大效应来改善肿瘤局部微环境（图六）。
图六 肿瘤微环境免疫细胞浸润水平与NF-κB肿瘤相关炎症通路活性分析。
最后，值得注意的是，在膀胱原位瘤-皮下远端瘤双肿瘤模型中，膀胱局部mMHT处理伴随远端未处理肿瘤的生长减缓、远端肿瘤组织中抗炎因子TGF-β升高及血清促炎因子TNF-α下降，提示该方案可能存在一定的全身性效应，在实现高效抗肿瘤的同时维持了较好的系统性稳态（图七）。
图七 膀胱局部温和磁热治疗诱导远端肿瘤抑制及系统性炎症稳态。
四、铁蛋白是理想的下一代磁热纳米平台
与传统无机磁性纳米颗粒相比，磁性铁蛋白具有明显优势。首先，其蛋白外壳来源于天然人源铁蛋白，具有优异的生物相容性与低毒性；其次，铁蛋白能够通过仿生矿化限域Fe3O4磁性内核的形成，具有更好的稳定性与可重复性；第三，铁蛋白能够靶向肿瘤细胞高表达的转铁蛋白受体（TfR1），而AEAK修饰进一步增强了其在酸性肿瘤环境中的滞留与聚集效应。此外，研究团队还发现，铁蛋白纳米笼能够部分捕获一氧化氮供体分解释放过程中产生的含铁副产物 [Fe(CN)5]2−（FeCN），从而减少非特异性毒性。因此，酸响应磁性铁蛋白不仅是一个磁热治疗平台，还是一个兼具缓冲保护作用的纳米药物递送系统。
五、研究意义与启示
本研究在以下三个方面具有一定创新意义。
（1）构建了一种酸响应磁性铁蛋白纳米平台。通过将人源H亚基铁蛋白的仿生矿化与pH响应性多肽（DMA-AEAK）的共价偶联相结合，在保持铁蛋白结构完整性的前提下，赋予磁性纳米颗粒pH响应特性，为基于膀胱腔内尿液与肿瘤酸性微环境之间pH梯度的局部递送提供了新的材料方案。
（2）发展了酸响应磁性铁蛋白联合一氧化氮供体的温和磁热治疗策略。通过引入硝普钠作为一氧化氮供体，在亚消融温度区间内利用一氧化氮对肿瘤细胞热休克防御机制的削弱效应实现热疗增敏，从而在控制热剂量、降低组织损伤风险的同时获得有效的抗肿瘤效应，为温和磁热治疗的疗效放大提供新的协同思路。
（3）揭示了铁蛋白作为磁性递送载体之外的副作用缓冲功能。通过浓度/时间梯度、外源FeCN补加及铁螯合剂干预等系列实验，发现铁蛋白的天然铁螯合能力可有效缓解硝普钠分解副产物FeCN相关的非特异性毒性，使其在该联合治疗体系中同时承担磁热平台与副作用缓冲器的双重角色，拓展了铁蛋白基纳米药物在协同治疗体系中的功能边界。
本研究证明了基于磁性铁蛋白的酸响应纳米平台在膀胱癌局部治疗中具有良好的应用潜力，为膀胱灌注热疗从高温消融向温和调控的转变提供了新型温和磁热治疗方案。针对后续研究，可以在影像引导热疗、多门控精准递送、多组学机器学习以及放大制备工艺等方面继续推进，最终从实验室概念进一步发展为适用于肿瘤温和磁热疗的新型诊疗一体化平台。
研究成果发表于ACS Nano（孙智多，刘嘉玮*，方玉欣，马黎娜，张同伟，张微云，潘永信. Ferritin-Based Mild Magnetic Hyperthermia Therapy for Bladder Cancer: A Synergistic Anti-Inflammatory Strategy[J]. ACS Nano，2026，6c00407. DOI：10.1021/acsnano.6c00407.）本研究由国家自然科学基金（项目编号：42388101）资助。
孙智多（博士生）
附件下载:
京公网安备110402500032号